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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

温暖心语，中国军人向您诉说******

　　青春的礼物

　　一支签字笔，共同书写未来

　　春节前，陆军少尉孙顾峰接到母亲的视频电话：“年前大扫除，我特意把你最喜欢的这支笔也擦干净放好了。”镜头从母亲脸上一晃而过，最终定格在书桌一角。

　　画面中，一支黑色签字笔静静躺在桌角。它的笔夹已经遗失，透明的笔身布满岁月的痕迹。

　　这是一支常见的签字笔，也是孙顾峰最熟悉的一支签字笔。握着这支笔，孙顾峰曾经一笔一画写下入党申请书，也曾龙飞凤舞地在新教材上签下自己的名字。

　　打完电话，孙顾峰的思绪飞回到几年前的那个春节……

　　深夜营院，灯光穿过窗棂，将“福”字的影子打在路旁积雪上。东部战区陆军某旅一个连队学习室里，趴在书桌上的孙顾峰裹紧军大衣，打了个寒战。学习室的空调不太给力，孙顾峰的手冻得有点僵硬，手中的笔出墨也断断续续。

　　春节的热闹，似乎与孙顾峰无关。眼看着军队院校招收士兵学员统一考试的日子越来越近，他将全部业余时间投入到复习中。

　　翻过一页卷子，孙顾峰突然感觉眼前的灯光暗了下来。他一抬头，见班长王鸿运站在他身边，仿佛已经站了许久。

　　“小孙，送你一支笔！这支笔是我的‘幸运笔’，每次考试我都用它。祝你顺利考上军校！”班长拉开大衣拉链，从迷彩服上衣兜里掏出一支黑色签字笔，笑呵呵地递给孙顾峰说，“写得顺畅，复习的心情也会好一些。”

　　攥住这支带着班长体温的签字笔，孙顾峰心里暖暖的。他小心翼翼地将笔放进笔袋最前面的夹层里。从此，无论是野外驻训还是参加演习，孙顾峰一直随身携带着这支笔。

　　带着班长的祝福，那年，孙顾峰成为连队近年来第一位考上军校的士兵。

　　军校的日子过得飞快。在这支签字笔的陪伴下，孙顾峰开启了新的军旅时光。

　　对孙顾峰来说，这份来自班长的礼物，不仅是一支“幸运笔”，还是一份最难忘却的温暖。

　　时间流逝，这支笔划痕越来越多，笔帽由于频繁开合也变得松弛。后来，孙顾峰把它带回家，珍藏起来。

　　军校毕业后，孙顾峰回到老连队任排长。那天傍晚，他突然看到一个熟悉的身影。“班长！”孙顾峰大喊一声。王鸿运闻声跑过来，一把抱住了他。

　　能回到老连队，与老班长再次相遇，孙顾峰喜出望外。不同的是，他从过去的“跟跑者”，变成了如今的“领跑者”。

　　连队春节联欢会上，王鸿运收到了一份特殊的礼物——孙顾峰送给他的一支笔。

　　王鸿运知道，孙顾峰是想对他说：未来的日子，我们共同书写。

　　陪伴的礼物

　　第8架航模，祝你高飞远航

　　夜晚，仰望天空，伴随着越来越大的轰鸣声，一个红色的亮点越来越近。空旷的跑道旁，整齐排列的跑道灯指向家的方向。

　　舱门打开，西部战区空军某雷达旅二级军士长胡勇华，随着归家的人流涌了出来。

　　鞭炮声中，胡勇华越走越快，身后拖着的行李简直要飞了起来。走到家门前，他停下脚步，捋了一把头发，然后才轻轻敲门。

　　“爸爸！”只听屋内传来亲切的喊声，儿子跑了过来打开门。

　　“爸爸！飞机！”儿子扑上来，伸出小手。胡勇华笑呵呵地一把将儿子抱起来问：“什么飞机呀？”

　　“战斗机！”儿子兴奋地回答。胡勇华忙从背包里掏出一个航模盒子，递给儿子。

　　这是一架歼-20战机的精致模型，也是胡勇华送给儿子的新春礼物。

　　儿子对飞机的兴趣，始于两岁那年。

　　那次，胡勇华休假即将结束，带着妻儿一起乘车返回部队。半路上，一架飞机从他们头顶掠过。妻子告诉儿子，这就是飞机。

　　儿子把小脸贴在车窗玻璃上，眼睛一眨不眨紧盯着那架飞机，直到飞机消失在天际。

　　那时，胡勇华的单位驻扎在戈壁滩，周围人烟稀少，家属房里只住了他们一家人。因为没有玩伴，儿子每天的乐趣就是出门看飞机。

　　戈壁滩的天空，格外晴朗，每天都有飞机从头顶飞过。飞机长长的尾迹划过半个天空，吸引着孩子的目光。

　　看着儿子孤单的身影，胡勇华有些心酸。只要一有空，胡勇华都会抱着儿子坐在门前，给他讲飞机的故事。

　　后来，儿子跟着妻子回了老家。胡勇华只有休假时才能回去陪伴家人。妻子常常会抱着儿子迎接他归来。不知从什么时候起，在儿子心中，“父亲”与“飞机”紧密相连。

　　“爸爸是专门‘看’飞机的雷达兵。”胡勇华这样告诉儿子。上机值班时，他紧盯雷达显示屏，屏幕上的飞机航迹好似一个米粒状的绿色小线条。每天，都有许多小线条从屏幕的一边移动到另一边。偶尔，不同的小线条会短暂地交错，然后飞往各自的方向。

　　空军官兵对飞机总有一种莫名的情愫。儿子是在部队医院出生的“蓝天娃”。每当听到儿子说长大后要开飞机，胡勇华总是很欣慰。

　　这些年，胡勇华回家过年的次数并不多。每次回家探亲，他总会给儿子带回一架航模作礼物。这架歼-20航模，是他送给儿子的第8个航模。

　　看着儿子捧着歼-20航模爱不释手，胡勇华盼望，未来有一天，儿子能实现理想，驾驶最先进的战机高飞远航，和自己一起守护祖国的蓝天。

　　成长的礼物

　　三十八封信，祝福送给你

　　装好第38个信封时，已是凌晨。武警少尉李佳泽翻开笔记本，在最后一名新兵的名字后面做上标记。

　　今年春节，武警第二机动总队某支队排长李佳泽，要为自己带过的38名新战友每人写一封信，作为新春礼物。

　　去年秋天，李佳泽开始带新兵。他特地请教了一名经验丰富的老班长，该如何带好兵。老班长送给李佳泽两个字：用心。

　　几个月下来，李佳泽对“用心”二字有了深刻体会。“我发现，很多在我看起来毫不起眼的小事，对新兵们来说，却是天大的事。”他说。

　　一个周末，李佳泽发现有名新兵满脸焦躁。原来，这名新兵的迷彩服晾干后找不到了。李佳泽一边安慰他，一边帮他到处寻找。

　　晚上查铺查哨，李佳泽一个班一个班地询问这件作训服的下落。排里没找到，他又去别的排找。直到问遍了整栋楼的人，这件遗失的迷彩服才找到。看到这名新兵终于露出笑容，满头大汗的李佳泽觉得再累也值。

　　信任，便由这些小事一点点累积而来。后来，排里的新战友们渐渐对这名年轻的排长敞开了心扉。他们愿意对排长讲自己的故事，与排长分享自己的小秘密。“我和新兵们应该是双向奔赴的关系。我把他们放心上，他们才会信任我。”李佳泽说。

　　新兵大队组织第二次射击考核，新兵们成绩不理想，一个个垂头丧气。大队长发了火，还点名批评了李佳泽。总结射击体会时，不少新兵写道：就算是为了让排长不再被批评，我也要好好训练。

　　不久后，新兵大队组织第三次射击考核，李佳泽带领新兵们打出了优异的成绩，得到了大队长的表扬。当时，李佳泽觉得特别有成就感。

　　新训结束，李佳泽带的新兵们军政素质都有了显著提高。“或许，未来我还能带出更好的兵。不过，就像新老师带新学生，老师总会觉得自己带出的第一届学生最难忘。”李佳泽说。

　　“亲爱的邓瑞辉”“亲爱的侯静”“亲爱的翁泳淋”……提起笔，无数回忆从李佳泽的笔尖流淌而出。

　　“每个人都是一个独特的个体。许多看似平凡的人，其实内心蕴藏着强大的能量，只是暂时没有爆发出来而已。”这几个月，李佳泽和新兵们都收获了成长。

　　在一封封亲手写就的信里，李佳泽将最美好的祝福，送给这群最亲爱的人。

　　抽屉里，38个红色信封叠在一起。李佳泽期待着，战友们展开信纸那一刻绽放的笑容。

　　迟到的礼物

　　一块戍边石，祖国请放心

　　新春佳节，新疆军区梧桐沟边防连官兵围坐在一起，举杯同庆。节日聚餐的饭菜非常丰盛，可列兵王龙匆匆吃了几口，便回到宿舍。

　　王龙从抽屉里取出那张还未写完的信，提笔继续往下写。写着写着，一颗硕大的泪珠滚落下来，打湿了信纸。

　　“爸爸，我真的很想您。您离开我已经294天了。如果您能看到儿子穿上军装，一定会很开心吧……”

　　294天以前，王龙从未想过，有一天自己会穿上军装，站在祖国边防线上。

　　王龙的父亲，曾是一名边防军人。退役后，老兵时时梦回军营。老兵穿过的绿军装，至今仍整齐地挂在衣柜里；家中橱窗里，摆放着他从界碑前捡回的戍边石。老兵特别希望儿子继承他的志向，也穿上这身军装。

　　过多的期盼，反倒造成王龙的逆反心理。后来，王龙考上了大学。那年寒假，父亲又一次建议他入伍。王龙激动之下和父亲大吵一架，转身离去。

　　父子俩都没有想到，这竟成了他们最后一次争执。

　　一场突如其来的车祸，带走了父亲。那个会背着儿子看海、帮儿子收拾行李、一遍遍劝儿子从军的父亲，永远从王龙的生命中消失了。

　　那段时间，王龙甚至不敢回家，生怕一进门就看到橱窗里的戍边石和衣柜里的绿军装。

　　又一年征兵季。站在校园里贴出的征兵海报前，王龙与海报上的军人对视了许久。那名军人明亮而坚定的眼神，竟和记忆中父亲的眼神如此相像！再次与海报上那双眼睛对视，王龙觉得热血沸腾。参军离开家的前一天，王龙将大红花放在父亲的墓碑前，郑重地敬了一个军礼。

　　王龙入伍后，也来到边防。不久前，他完成了军旅生涯中第一次巡逻。

　　雪后的山风，透着刺骨的寒意。王龙跟在班长身后，爬雪山、过冰河，始终没有掉队。艰难跋涉几个小时后，他们终于站到了界碑前。

　　蔚蓝的天空下，界碑上“中国”二字红得那么耀眼。王龙和战友展开鲜艳的五星红旗，用尽全身力气喊出：“边防有我在，祖国请放心！”

　　那一刻，王龙敬礼的右手不自觉地颤抖。那一刻，他突然与父亲心意相通。返回连队前，他从界碑前捡起一块戍边石，放进背囊。

　　王龙准备等休假回家时，把这块石头放到父亲墓碑前。“这件礼物，父亲一定会喜欢。”他说。

　　（解放军报 记者 贺逸舒 采访得到王梦缘、于若恒、盛洋迪、李小龙大力支持，特此致谢）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）